Un essai de phase 2 mené par la Mayo Clinic montre qu’un vaccin ciblant les mutations du gène KRAS, présentes dans la quasi-totalité des cancers du pancréas, entraîne une réponse immunitaire chez la quasi-totalité des patients vaccinés. Les résultats, publiés dans Nature Medicine, ouvrent la voie à un essai de phase 3.
Apprendre au système immunitaire à reconnaître la tumeur
Le cancer du pancréas présente un risque élevé de récidive, même après chirurgie et chimiothérapie, ce qui pousse les chercheurs à explorer de nouvelles façons de repérer et de détruire les cellules cancéreuses susceptibles de persister dans l’organisme. Le gène KRAS constitue une cible privilégiée : ses mutations sont retrouvées dans environ 90 % des adénocarcinomes canalaires pancréatiques, la forme la plus fréquente de ce cancer, et contribuent directement à la croissance et à la survie des cellules tumorales.
Le vaccin expérimental testé par l’équipe de la Mayo Clinic cible sept des mutations KRAS les plus courantes. Conçu pour atteindre les ganglions lymphatiques, où naissent la plupart des réponses immunitaires, il aide les lymphocytes T, des cellules immunitaires capables de reconnaître et d’attaquer les cellules altérées, à identifier celles porteuses d’une mutation KRAS. Contrairement à certains vaccins anticancéreux fabriqués sur mesure pour chaque patient, celui-ci est disponible en formulation standard, destinée à tout patient dont la tumeur présente l’une des mutations ciblées.
Une réponse immunitaire forte, mais un objectif principal non atteint
L’essai a porté sur 144 patients atteints d’un cancer du pancréas de stade 1 à 3 avec mutation KRAS, tous opérés et traités par chimiothérapie, sans trace visible de cancer à l’imagerie au moment de leur inclusion. Quatre-vingt-seize d’entre eux ont été assignés de façon aléatoire au groupe vacciné, et 48 à un groupe placé sous simple surveillance. L’essai n’a pas atteint son objectif principal, qui visait à démontrer une amélioration de la survie sans récidive sur l’ensemble de la population étudiée : celle-ci s’est établie à 23,8 mois en médiane pour les patients vaccinés, contre 21,2 mois pour le groupe sous surveillance, une différence jugée non significative sur le plan statistique.
Les chercheurs ont toutefois identifié d’autres signaux jugés prometteurs. Parmi les 90 patients vaccinés dont la réponse immunitaire a pu être évaluée, 89, soit 98,9 %, ont développé une réponse accrue des lymphocytes T contre la protéine KRAS mutée. Plus de 8 patients évaluables sur 10 ont atteint une réponse spécifique à KRAS plus de neuf fois supérieure à leur niveau avant vaccination, et ceux ayant atteint ce seuil présentaient une survie sans récidive plus longue que les autres. Ben George, oncologue médical à la Mayo Clinic et auteur principal de l’étude, estime que cette réponse immunitaire constitue un signal important pour comprendre ce qui se joue sur le plan biologique et pour orienter la conception du prochain essai.
Des pistes pour identifier les patients susceptibles d’en bénéficier
Les chercheurs ont également repéré des éléments permettant d’anticiper quels patients pourraient le plus bénéficier du vaccin. L’un de ces indices concerne l’ADN tumoral circulant, de petits fragments d’ADN libérés dans le sang par les cellules cancéreuses, dont la détection après traitement peut signaler la persistance d’un cancer invisible à l’imagerie. Les patients sans ADN tumoral circulant détectable au début de l’étude présentaient un signal de survie sans récidive plus longue avec le vaccin par rapport à la simple surveillance.
Un autre facteur distinctif concerne les antécédents de radiothérapie. Les patients ayant déjà reçu ce traitement présentaient moins de lymphocytes, des globules blancs essentiels à l’immunité, et développaient une réponse immunitaire plus faible contre KRAS après la vaccination. Chez les patients n’ayant pas reçu de radiothérapie, un signal de survie sans récidive plus longue a au contraire été observé avec le vaccin. Les chercheurs ont par ailleurs constaté que le vaccin activait deux types de lymphocytes T, CD4 et CD8, et que chez un petit groupe de patients, le système immunitaire a commencé à reconnaître d’autres cibles liées au cancer non incluses dans le vaccin, un phénomène appelé propagation antigénique. La réponse immunitaire s’est par ailleurs révélée durable : parmi les patients évaluables au moins 46 semaines après le début de l’étude, 95,5 % présentaient encore une réponse des lymphocytes T spécifique à KRAS détectable.
Les résultats de survie globale ne sont pas encore disponibles, et certains liens observés entre réponse immunitaire et survie sans récidive proviennent d’analyses exploratoires, qui ne permettent pas d’établir avec certitude quels patients bénéficieront du traitement. Un essai de phase 3 est désormais prévu pour déterminer si cette approche peut retarder ou prévenir la récidive du cancer du pancréas. Comme le résume Ben George, l’équipe a démontré qu’il était possible d’apprendre au système immunitaire à reconnaître ces mutations KRAS ; l’étape suivante consistera à vérifier si cela peut réellement changer l’évolution de la maladie pour les patients.
