Des chercheurs de l’université de Californie à Santa Cruz ont identifié le mécanisme précis par lequel la psilocybine, le composé actif des champignons hallucinogènes, reconstruit les connexions neuronales, et démontré que cet effet peut être séparé des hallucinations qu’elle provoque habituellement.
Observer en direct la reconstruction des connexions neuronales
Publiée dans la revue Nature Neuroscience, cette étude, menée chez la souris par une équipe dirigée par Yi Zuo, professeure de biologie moléculaire, cellulaire et du développement à l’université de Californie à Santa Cruz, montre que la psilocybine accélère rapidement la formation et la maturation de nouvelles connexions entre neurones, tout en favorisant l’élimination de certaines connexions préexistantes. Pour observer ce phénomène, les chercheurs ont utilisé la microscopie biphotonique, une technique d’imagerie à haute résolution permettant de suivre, pendant plusieurs semaines, l’évolution individuelle des épines dendritiques, ces petites protubérances qui servent de points de réception du signal entre neurones voisins et forment les synapses.
Après administration de psilocybine, les chercheurs ont observé une augmentation rapide du nombre de nouvelles épines dendritiques dès les 24 premières heures. Chez les souris non traitées, ces nouvelles structures restent généralement instables et de courte durée de vie. Sous psilocybine en revanche, une proportion nettement plus élevée d’entre elles évoluait rapidement vers une forme mature et stable, dotée d’un grand nombre de récepteurs aux neurotransmetteurs, capable de porter des signaux durables liés à la mémoire et à l’humeur.
Un effet différent selon l’état de santé du cerveau
L’une des découvertes majeures de l’étude est que l’effet de la psilocybine dépend de l’exposition préalable du cerveau à un stress chronique. Chez des souris en bonne santé, la molécule entraînait une hausse temporaire de la formation de nouvelles connexions, suivie d’un retour progressif vers l’état initial sur trois semaines, à mesure que d’anciennes connexions étaient éliminées, un équilibre qui préservait la stabilité structurelle du cerveau tout en actualisant son câblage. Chez des souris soumises à un stress chronique imprévisible, un modèle qui reproduit certains états dépressifs observés chez l’humain et qui provoque normalement une perte importante de synapses, la psilocybine se comportait de façon nettement différente : elle déclenchait une formation de nouvelles épines bien plus marquée, tout en stoppant la perte excessive des connexions existantes.
Yi Zuo explique que ces résultats remettent en question l’idée répandue selon laquelle la psilocybine se contente d’augmenter globalement la connectivité neuronale, suggérant au contraire que ses effets dépendent de l’état sous-jacent du cerveau. Selon elle, « ces résultats offrent une nouvelle façon de comprendre comment les psychédéliques pourraient aider à restaurer des circuits neuronaux perturbés par le stress, avec des implications potentiellement importantes pour la compréhension de leurs effets thérapeutiques dans la dépression et d’autres troubles psychiatriques ».
Dissocier la reconstruction cérébrale des hallucinations
Pour déterminer si les altérations perceptives intenses provoquées par la psilocybine sont indispensables à ses bénéfices thérapeutiques durables, l’équipe s’est penchée sur les récepteurs de la sérotonine de type 2A, les points d’ancrage cellulaires avec lesquels la molécule interagit directement. Les chercheurs ont ciblé les neurones pyramidaux de la couche 5, des cellules de sortie majeures du cortex cérébral particulièrement riches en ces récepteurs, et ont manipulé génétiquement leur présence spécifiquement dans ce type de neurones.
Lorsque les récepteurs étaient restaurés uniquement dans ces neurones, la psilocybine parvenait à déclencher la formation et la stabilisation de nouvelles synapses, sans toutefois provoquer chez les souris de mouvement de secousse de la tête, le signe comportemental de référence utilisé chez le rongeur pour repérer une activité de type hallucinogène. À l’inverse, lorsque ces mêmes récepteurs étaient supprimés spécifiquement de ces neurones, la psilocybine perdait sa capacité à stimuler la croissance structurelle des synapses, alors que le comportement de secousse de tête restait intact. Cette double dissociation démontre que la signalisation des récepteurs de la sérotonine 2A dans les neurones pyramidaux de la couche 5 est à la fois nécessaire et suffisante pour la neuroplasticité structurelle induite par la psilocybine, tout en étant dispensable pour son effet hallucinogène.
Pour Yi Zuo, démontrer que la reconstruction thérapeutique des circuits cérébraux et les effets hallucinogènes empruntent des voies cellulaires distinctes ouvre une piste prometteuse pour concevoir des molécules apparentées dépourvues d’effet hallucinogène, susceptibles d’offrir les bénéfices antidépresseurs rapides et durables des psychédéliques sans leurs effets secondaires perceptifs, rendant ces traitements potentiellement plus sûrs et plus accessibles à un large éventail de patients. Ces travaux pourraient ainsi orienter de futures recherches sur le traitement de la dépression, du trouble de stress post-traumatique et d’autres troubles psychiatriques, dans un contexte où l’agence américaine du médicament a récemment accordé à la psilocybine une désignation de thérapie innovante et organisé une audition publique consacrée à l’usage thérapeutique futur des psychédéliques.
